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알츠하이머병 발병의 가장 중요한 유전적 위험 인자 중 하나는 APOE4라는 유전자로, 모든 알츠하이머 환자의 거의 절반이 가지고 있습니다. MIT의 새로운 연구는 이 유전자가 지질을 대사하고 스트레스에 반응하는 뇌 세포의 능력에 광범위한 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.
인간 뇌 세포와 효모 세포에 대한 연구에서 연구자들은 APOE4 유전자가 정상적인 기능을 수행하는 뇌 세포의 능력을 상당히 방해한다는 것을 발견했습니다. 그들은 또한 인간이 사용하기에 안전한 것으로 간주되는 널리 사용 가능한 보충제인 여분의 콜린으로 이들 세포를 치료하면 이러한 많은 효과를 역전시킬 수 있음을 보여주었습니다.
연구원들은 그들의 발견이 전체 인구의 약 14%를 차지하는 APOE4 유전자를 가지고 있는 사람들의 콜린에 대한 임상 연구로 이어지기를 희망합니다. 콜린이 인지에 미치는 영향을 조사한 이전 임상시험에서는 엇갈린 결과가 나타났지만 해당 임상시험은 APOE4 유전자를 가진 사람을 특별히 대상으로 하지 않았습니다.
“우리가 정말로 보고 싶은 것은 APOE4 보균자에서 충분한 양의 콜린 보충제를 섭취하면 치매나 알츠하이머병 발병을 지연시키거나 예방할 수 있는지 여부입니다.”라고 Li-는 말합니다. MIT 피코워 학습 및 기억 연구소 소장 Huei Tsai.
Tsai와 고인이 된 Susan Lindquist 전 MIT 화이트헤드 생의학 연구소 소장은 이 책의 선임 저자입니다. 연구오늘 표시되는 과학 중개 의학. 이 논문의 세 명의 주요 저자는 전 Whitehead 및 MIT 박사후 연구원 Grzegorz Sienski와 Priyanka Narayan, 그리고 현재 MIT 박사후 연구원 Julia Maeve Bonner입니다.
지질 조절 장애
APOE에 대한 인간 유전자 또는 아포지단백 E는 세 가지 버전으로 제공됩니다. APOE4는 알츠하이머병에 대한 높은 위험과 관련이 있지만 APOE2는 보호적인 것으로 간주되며 가장 일반적인 변형인 APOE3는 중립적입니다.
APOE는 지질 대사에 관여하는 것으로 알려져 있지만, 알츠하이머 발병에서의 역할은 불분명하다고 Tsai는 말합니다. 이 연결에 대해 자세히 알아보기 위해 연구자들은 동일한 유전적 배경에서 APOE3 또는 APOE4 유전자를 운반하는 인간 유도 만능 줄기 세포를 만들었습니다. 그런 다음 이들 세포를 자극하여 대부분의 APOE를 생성하는 뇌 세포인 성상 세포로 분화했습니다.
APOE4 성상세포는 APOE3에 비해 지질을 처리하는 방식에서 극적인 변화를 보였습니다. APOE4 성상세포에서 중성 지질과 콜레스테롤이 상당히 축적되었습니다. 이 성상세포는 또한 트리글리세리드라고 하는 일종의 지질을 포함하는 작은 물방울을 축적했으며, 이러한 트리글리세리드는 정상보다 더 많은 불포화 지방산 사슬을 가지고 있습니다. 이러한 변화는 모두 세포 내부의 정상적인 지질 균형을 방해합니다. 저자는 또한 또 다른 중요한 뇌 세포인 미세아교세포에서 APOE4 의존성 지질 파괴에 주목했습니다.
“지질 항상성이 손상되면 세포 내 밀매, 소포 밀매 및 세포내이입과 같은 많은 매우 필수적인 과정이 영향을 받습니다. 많은 세포의 필수 기능이 손상되었습니다.”라고 Tsai는 말합니다.
Bonner는 “이 균형은 세포가 막을 생성하는 것과 같은 정상적인 기능을 수행할 수 있을 뿐만 아니라 스트레스를 흡수할 수 있도록 하는 데 정말 중요합니다.”라고 말했습니다. “우리는 일어나고 있는 일 중 하나가 이러한 세포가 이미 이렇게 고조된 지질 조절 장애 상태에 있기 때문에 스트레스를 덜 흡수한다는 것이라고 생각합니다.”
연구원들은 또한 인간 버전의 APOE4를 발현하도록 조작된 효모 세포가 많은 동일한 결함을 보였다는 것을 발견했습니다. 이 세포를 사용하여 그들은 APOE4 세포에서 보이는 결함의 분자적 기초를 결정하기 위해 체계적인 유전자 스크리닝을 수행했습니다. 이 스크린은 세포막의 필수 구성 요소인 인지질을 정상적으로 생성하는 경로를 켜면 APOE4 세포에서 보이는 손상의 일부를 역전시킬 수 있음을 보여주었습니다. 이것은 APOE4가 어떻게든 인지질 합성에 대한 요구 사항을 증가시킨다는 것을 시사합니다.
연구원들은 또한 매우 영양이 풍부한 성장 배지에서 APOE4 효모 세포를 성장시키면 일반적인 성장 배지에서 성장한 APOE4 효모 세포보다 더 잘 생존하는 데 도움이 된다는 사실을 발견했습니다. 추가 실험에서 APOE4 세포의 생존을 도운 영양소는 세포가 인지질을 만드는 데 사용하는 빌딩 블록인 콜린이라는 것이 밝혀졌습니다. 그런 다음 연구자들은 인지질 합성을 촉진하기 위해 인간 APOE4 성상세포를 콜린으로 처리했으며, 콜레스테롤과 지질 방울의 축적을 포함하여 해당 세포에서 본 손상의 대부분을 역전시켰다는 것을 발견했습니다.
콜린 결핍
연구원들은 이제 인간 APOE4 유전자를 발현하도록 조작된 알츠하이머 마우스 모델을 연구하기 시작했습니다. 그들은 콜린이 이 생쥐에서 일부 알츠하이머 증상을 역전시키는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 조사하기를 희망합니다.
콜린은 계란, 고기, 생선, 일부 콩 및 견과류와 같은 식품에서 자연적으로 발견됩니다. 콜린의 최소 권장 섭취량은 남성의 경우 하루 550mg, 여성의 경우 425mg이지만 대부분의 사람들은 그렇게 많이 섭취하지 않는다고 Tsai는 말합니다. 새로운 연구는 APOE4 유전자를 가지고 있는 사람들이 콜린 보충제를 복용하면 도움이 될 수 있다는 예비 증거를 제공하지만 이를 확인하기 위해서는 임상 시험이 필요하다고 그녀는 말했습니다.
“우리의 결과가 시사하는 바는 당신이 APOE2 또는 APOE3 보균자인 경우 다소 콜린 결핍이 있어도 대처할 수 있다는 것입니다.”라고 Tsai는 말합니다. “하지만 당신이 APOE4 보균자라면 콜린을 충분히 섭취하지 않으면 더 심각한 결과를 초래할 것입니다. APOE4 운반체는 콜린 결핍에 더 취약합니다.”
이 연구는 EMBO Fellowship, Helen Hay Whitney Foundation, National Institutes of Health, Damon Runyon Foundation, the Neurodegeneration Consortium, the Robert A. and Renee E. Belfer Foundation, the Howard Hughes Medical Institute, the Ludwig Family의 지원을 받았습니다. 파운데이션, 카라와 스티븐 로스.
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